上一篇我们的基因体时代-AI, Data和生物资讯 Day05- 深度学习在基因体学的建模架构02上一篇文章明显可以看出是...因为昨晚有点事情，只好稍微糖塞一下，不过也是很合理的，就是在介绍Day04里面提到的一些工具，实际上是什麽，这几天有空也会再补齐一下，就当作是一个资源介绍的篇章，这边我们继续往下挑一个生物问题和资料，目前怎麽用机器学习的工具来解决。

今天直球对决蛋白质结构

想必大家都听过AlphaFold2，其在今年年中发表後震惊全球，因为蛋白质结构的预测可以说是很多科学家一生的工作，这边推荐想要更深度理解的话，可以看台湾大学陈倩瑜教授的在20210615课程的Youtube，陈老师在影片中讲解得非常清楚，从蛋白质结构的研究史、怎麽评估两个蛋白质之前相似度、氨基酸之间的共演化现象、怎麽做分类、将结构问题转换成分类问题、资料强化、氨基酸扭角。

蛋白质是怎麽摺叠的其实是相当复杂的问题，也算是生物领域一个圣杯级的问题，即时到如今几乎每天都有五篇以上相关折叠论文发表的时代，实际上还是没有定论，另一方面，生物体中，真核、原核细胞，甚至一个物种的不同蛋白质，其折叠过程都是有不同机制所牵涉的，而且单纯从一个氨基酸序列的资讯，其实它会是有一个非常巨大的折叠可能性，下面这个图来自於Leland Mayne在2017年在PNAS发表的论文The case for defined protein folding pathways中的示意图，是目前我们怎麽思考蛋白质折叠时候的一个概念，从一串氨基酸序列折成已知样子的过程，其实就是在寻找熵值最低的状态，但中间其实会有很多种折叠可能，所以单纯用模拟的方式去找寻一个最佳解，运算资源是非常可观的，而且实际上可能也是不符合真实状况的，一个序列真实状况中的折叠状况，也许只是它局部熵值最低的一种折叠可能！

换句话说，单纯从序列本身的物理化学特性，可能没办法单纯用模拟的方式来做模型预测，另一方面，随者我们定序技术的进步，我们已经有各式各样物种在同一基因中，不同序列的版本，以及累积多年的真实世界资料，这就变成机器学习发挥功能的好时机：一个复杂的问题，其数值点间的交互关系不明确，也许就是直接从资料间的关系去建立学习模型。

能预测蛋白质结构，暗示我们可以创造新的蛋白质

AlphaFold2的发表，可能一般人不知道这个的重要性，『啊不就是预测它怎麽折的吗？有什麽了不起的』，这其实是开启以及链接我们目前另一个兴起的领域-合成生物学的无限可能(之後会有文章来介绍，合成生物学是什麽)，换句话说，我们可以来试图创造想要的功能，蛋白质在体内的功能有百百种，光是酵素蛋白质，就已经对我们实体社会中有许多应用，更别提设计蛋白质药物，比如客制化去中和COVID脊蛋白的小抗体，大家以为化学合成的效率比生物合成还便宜许多，其实这只是在小分子的化合物合成，很多复杂化合物，其实单纯用化学方法是非常困难的，但是假如我们可以设计相对应的酵素来辅助，那麽效率可能是千倍以上，下面这张显示用酵素以及不用酵素，特定反应的提速倍率

看到这张图，可以知道有多夸张了，有的反应可以提速10^7倍，所以当我们可以用AlphaFold2预测蛋白质结构的话，近一步就是可以探索蛋白质设计的领域，然後用此来影响人类的食、衣、住、行。这部分推荐可以关注这领域的大神David Baker，设计蛋白质要考虑的因素还有所使用的生物工厂比如大肠杆菌、酵母菌或是更高等的细胞株，其中有很多细节，他们团队也在今年开发一整套快速小型中和抗体的开发方法，也已经进入临床试验。另外，当可以设计蛋白质後，开启的就是另一个黑宇宙了，之前参加MIT HTGAA课程时，其中一堂讲师DeepCure创办人Thras Karydis他课程的简报，这张精美的图直接让人对这样的未来充满期待！

下一篇我们来细谈 AlphaFold2 和 RoseTTAFold的方法

阅读参考：
S. Walter Englander, Leland Mayne. The nature of protein folding pathway
AlphaFold 2
Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature 596, 583–589 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
AlphaFold 1
Senior, A.W., Evans, R., Jumper, J. et al. Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature 577, 706–710 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1923-7
Accurate Prediction of protein structures and interactions using a three-track neural netwrok. 2021. Science

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