上一篇我们的基因体时代-AI, Data和生物资讯 Day03- 基因医学的数据问题介绍了基因医学中的数据问题，实际上面对DNA的序列ATCG，我们是在想什麽问题，以及去解析这样的资料背後所牵涉的复杂架构，我们举BRCA1这个鼎鼎有名的基因为例，实际去把它的序列部分显示出来，接者则把目前此领域的专家是如何去处理背後问题，以及基因是由外显子和内显子所构成(简化来说)，另外，也分享目前人类两万多个基因，其实只有不到十个是人们常探究的，大部分的基因直到目前都还是空白的状态！

以单一个基因内两个相邻外显子是否会剪接

今天我们继续接者往下深入，为了能把生物问题有效的建构成学习问题，这边再往下分享一些分子生物学的知识，才会知道我们到底该怎麽利用深度学习来回答这领域的问题。上一篇有分享了一个基因的序列可以分为外显子(Exon)和内显子(Intron)，本质上这些外显子是会转换成蛋白质的序列，一个基因可以经由排列组合不同的外显子顺序和数量，而产生不同的mRNA，进而产生不同的蛋白质，这个现象称作剪接(splicing)，如下图所示：

那一个基因中特定的外显子是否会被剪接呢？就可以把它变成是一个学习问题，而且是一个监督学习(supervised learning)如下：

基本上，监督学习的目的是建立一个模型，这个模型有输入(features)，然後会有个输出(target)，在这个问题下，输入可以是这个外显子区域的序列，输出可以是1(剪接)和0(不剪接)，而训练机器模型其实就是在学习他的参数，这过程会最小化所谓的Loss function，这样才能避免overfitting，也就是能对没有预测过的资料有较好的结果。

一个基因的外显子会如何剪接，其实外显子和内显子的序列可能会有所影响，如下面这张图所表示的：

从上图中，很清楚地展示了外显子和内显子交界处会有特徵，另外，两个外显子中的内显子序列，会有个一个区域的序列是会影响剪接的，换句话说，这些都可以转换成所谓的特徵，来变成输入的资料。

复杂的资料关联恰好可以用深度学习的架构来处理，大部分的监督学习的输入都是表格的资料，也就是一行为一笔资料料，每个栏位是关於这个资料的特徵(feature)，当然也有这个资料的标签，以上面这个预测一个基因上的两个外显子会怎麽剪接来说，其区域上的ATCG频率和内显子中间区域的ATCG频率都可以变成输入表格中的一个栏位，在DNA的序列上，有一个提取特徵的概念叫做k-mer，简单而言，就是在说一个DNA序列中，在特定长度下去切割这个序列，会产生几种排列组合，再将这些资讯拿来做进一步的计画。下面这个就是wiki上面k-mer范例：

所以简单来做，我们要将一个分子生物的问题，转换乘下面这个资料架构，接者就可以来建模：

从左边往右边来看，左边是大部分建模前的资料型态，就是一个大表，在监督式学习下，每笔资料都会有个标签(就是target)，通常会把资料切成训练以及验证的两组资料。在以前，建立完建模的资料後，还必须撰写很复杂的运算，但如今有超多写得非常简易的框架，可以直接用，比如下面就是用Python的keras来建立神经网络的架构：

# this code were from 2019. Deep learning: new computational modelling techniques for genomics. Nature Review Genetics
import keras.layers as kl
from keras.models import Sequential

# Fully connected model architecture 
model = Sequential([
    k1.Dense(3, activation='relu', input_shape=(2,)),
    k1.Dense(2, activation='relu'),
    k1.Dense(1, activation='sigmoid')
])
# Specify optimizer, loss and evaluation metric
model.compile(optimizer='adam',
    loss='binary_crossentropy',
    metrics=['accuracy'])
# Load the dataset
x, y = load_dataset(...)

# Train the model for 10 epochs
model.fit(x,y, epochs=10)

从上面keras的代码，可以感觉整个撰写的感受非常好，基本上就像是在写算式一样，不太有码农的味道，反而像是数学式，所以现在这样的技能快要变成是一种基本配备，这个主题会再往下展开，实在是很有趣，但也很复杂，因为需要理解分子生物学目前已知的现象，然後才有办法来定义问题，反而问题定义好後，建模的程序代码已经变得非常亲民！

这个月的规划贴在这篇文章中我们的基因体时代-AI, Data和生物资讯 Overview，也会持续调整！我们的基因体时代是我经营的部落格，如有对於生物资讯、检验医学、资料视觉化、R语言有兴趣的话，可以来交流交流！

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  • fast.ai
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阅读参考：

• Deep learning: new computational modelling techniques for genomics. Nature Reviews Genetics(2019)
• A primer on deep learning in genomics. Nature Reviews Genetics(2019)
• Deep learning for computational biology. Mol. Syst. Biol. 12, 878 (2016).
• Deep learning in bioinformatics. Brief. Bioinform. 18, 851–869 (2017).
• Computational biology: deep learning. Emerg. Top. Life Sci. 1, 257–274 (2017).
• Deep learning in biomedicine. Nat. Biotechnol. 36, 829–838 (2018).
• Opportunities and obstacles for deep learning in biology and medicine. J. R. Soc. Interface 15, 20170387 (2018).